Ellen Pompeo, conocida por interpretar a Meredith Grey desde el lanzamiento de la serie de ABC en 2005, volverá a la pantalla en la temporada 21, donde participará en al menos siete episodios. La confirmación de su regreso fue divulgada por The Hollywood Reporter

La actriz, quien también es productora ejecutiva del programa, había tenido una participación intermitente en las últimas temporadas: apareció en ocho episodios de la temporada 19 y en solo cuatro de la temporada 20, que se vio afectada por las huelgas de guionistas y actores de 2023.
Su vuelta sucede después de su trabajo en una serie limitada para Hulu titulada Natalia, inspirada en la historia real de Natalia Grace.

Pompeo, quien ha liderado más de 400 episodios de la serie, redujo su papel de regular a recurrente en 2022 para enfocarse en la serie de Hulu. Tras casi dos décadas en el frente de Grey Sloan Memorial, Meredith se despidió temporalmente en el estreno de invierno de la temporada 19, cuando su personaje se mudó a Boston con su familia, como se vio en el episodio titulado I’ll Follow the Sun. Más adelante, regresó en el final de temporada titulado Wedding Bell Blues/Happily Ever After.

En la temporada 20, el personaje de Pompeo, Meredith, y Nick, interpretado por Scott Speedman, planearon mudarse a una casa en las afueras de Boston intentando estabilizar su vida tras evitar una crisis profesional relacionada con la investigación del Alzheimer de Catherine Fox y Amelia Sheperd.